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May 03, 2023

Acquisition et portage de multi génétiquement divers

Médecine des communications

Médecine des communications volume 3, Numéro d'article : 79 (2023) Citer cet article

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Cette étude génomique détaillée a caractérisé le portage de bacilles Gram négatifs multirésistants (MDR-GNB) chez les nouveau-nés < 2 kg et les mères appariées dans un hôpital africain à faibles ressources.

Cette étude de cohorte transversale a été menée à l'unité de référence néonatale en Gambie avec un prélèvement néonatal cutané et péri-anal hebdomadaire et des prélèvements recto-vaginaux maternels appariés. La culture bactériologique prospective a utilisé la gélose MacConkey avec identification des espèces par API20E et API20NE. Tous les isolats de GNB ont subi un séquençage du génome entier sur la plateforme Illumina Miseq. Le typage de séquences multi-locus et l'analyse de distance SNP ont identifié le type de souche et sa parenté.

135 écouvillons de 34 nouveau-nés et 21 mères appariées ont donné 137 isolats GNB, dont 112 sont des assemblages de novo de haute qualité. La prévalence du portage néonatal MDR-GNB est de 41 % (14/34) à l'admission avec 85 % (11/13) de nouvelle acquisition à 7j. Plusieurs espèces MDR et BLSE-GNB sont transportées à différents moments, le plus souvent K. pneumoniae et E. coli, avec une diversité de souches hétérogènes et aucune preuve de clonalité. 111 gènes distincts de résistance aux antibiotiques sont principalement des bêta-lactamases (Bla-AMPH, Bla-PBP, CTX-M-15, Bla-TEM-105). 76 % (16/21) et 62 % (13/21) des mères ont un portage recto-vaginal de ≥1 MDR-GNB et BLSE-GNB respectivement, principalement MDR-E. coli (76 %, 16/21) et MDR-K. pneumoniae (24 %, 5/21). Sur 21 dyades nouveau-né-mère, une seule a des isolats génétiquement identiques (E. coli ST131 et K. pneumoniae ST3476).

Les nouveau-nés hospitalisés gambiens présentent une prévalence élevée de portage MDR et BLSE-GNB avec acquisition entre la naissance et 7 jours avec des preuves limitées soutenant la transmission mère-nouveau-né. Des études génomiques dans des contextes similaires sont nécessaires pour mieux comprendre la transmission et éclairer les politiques de surveillance ciblée et de prévention des infections.

Les bactéries résistantes à plusieurs antibiotiques sont une cause importante d'infection et de décès de nouveau-nés dans les pays à faibles ressources, en particulier les bébés petits ou prématurés nés en milieu hospitalier. On ne sait pas comment ces bactéries résistantes sont acquises sur la peau et dans l'intestin des nouveau-nés, en particulier si elles sont généralement transmises par les mères. Nous avons étudié les bactéries présentes chez les petits nouveau-nés gambiens et leurs mères pour comprendre le type de bactéries, le degré de résistance aux antibiotiques, le nombre de nouveau-nés et de mères affectés et la similitude de ces bactéries entre les nouveau-nés et leurs mères. Nous avons constaté que malgré de nombreux nouveau-nés porteurs de ces bactéries, elles sont différentes de celles présentes chez les mères. Cela suggère que les bactéries sont acquises à partir de l'environnement hospitalier. Notre étude souligne l'importance de développer des stratégies pour identifier et réduire la présence de telles bactéries dans les hôpitaux afin de réduire leur acquisition par les nouveau-nés hospitalisés vulnérables.

La mortalité néonatale reste à un niveau inacceptable dans de nombreux pays d'Afrique et d'Asie, représentant 47 % des décès d'enfants de moins de 5 ans1. Les infections invasives contribuent de manière importante aux décès néonatals, avec un fardeau élevé en Afrique et un risque relatif élevé de mortalité2,3. Les petits nouveau-nés vulnérables nés prématurément (< 37 semaines de gestation) et/ou de faible poids à la naissance (LBW ; < 2,5 kg) sont les plus exposés au risque d'infections en raison d'une immunité innée et adaptative affaiblie4, d'un séjour prolongé à l'hôpital et de procédures invasives5. Le portage intestinal d'agents pathogènes avec translocation à travers la paroi intestinale est associé à des infections tardives et à des troubles inflammatoires6 et l'intégrité de la peau des prématurés est généralement altérée, fournissant une voie supplémentaire pour les infections invasives.

On estime que 31 % des 690 000 décès néonatals annuels associés à la septicémie sont potentiellement attribuables à la résistance aux antimicrobiens (RAM)7. Parmi les bactéries Gram-négatives (GNB), les entérobactéries sont la principale cause d'infections bactériennes graves chez les nouveau-nés africains2,8,9, Klebsiella pneumoniae et Escherichia coli étant les plus souvent en cause. La multirésistance aux médicaments (MDR) est observée dans jusqu'à 82 % des GNB néonatals invasifs en Afrique10,11, avec une prévalence en augmentation11 et des difficultés de prise en charge en raison de diagnostics et d'options thérapeutiques limités7. Les GNB producteurs de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) ont été répertoriés comme agents pathogènes hautement prioritaires pour la recherche et le développement d'antibiotiques par l'Organisation mondiale de la santé en 201712, et représentent une urgence de santé publique néonatale qu'il est essentiel de traiter si les objectifs mondiaux de réduction de la mortalité néonatale ≤12/1000 naissances vivantes doivent être atteintes d'ici 203013.

Le portage néonatal de MDR-GNB est associé à des infections invasives de la circulation sanguine14,15,16, mais une compréhension détaillée de la façon dont les nouveau-nés acquièrent le MDR-GNB dans les hôpitaux des milieux à ressources limitées (RLS) est limitée. L'insuffisance pondérale17, le séjour prolongé à l'hôpital et l'utilisation d'antibiotiques sont des facteurs de risque18 d'acquisition néonatale de MDR-GNB et une association entre le portage néonatal de BLSE-GNB et l'accouchement prématuré a été rapportée19. De plus, le schéma de colonisation intestinale des nouveau-nés prématurés hospitalisés diffère de celui des nourrissons en bonne santé, nés à terme et allaités, mais il y a peu de données spécifiques à l'âge gestationnel provenant des milieux aux ressources les plus faibles et la plupart des données proviennent des milieux HIC où le contrôle de la prévention des infections et le système de santé contexte diffère. Des sources environnementales de MDR-GNB dans les unités néonatales africaines ont également été décrites20, avec des fluides, des flacons d'antibiotiques, des équipements et des surfaces contaminés impliqués et liés aux épidémies21,22. La colonisation maternelle est un facteur de risque bien connu d'acquisition néonatale et d'infection par des bactéries Gram-positives telles que le streptocoque du groupe B23. Cependant, le rôle de la colonisation maternelle dans l'acquisition néonatale de MDR-GNB, en particulier en Afrique, n'a pas fait l'objet d'un examen rigoureux24, et la contribution relative de la transmission verticale par rapport à la transmission horizontale n'est pas connue25. Il s'agit d'une lacune importante à combler pour l'élaboration de stratégies ciblées de prévention des infections afin de réduire le portage néonatal de MDR-GNB et les infections invasives subséquentes.

Cette étude visait à caractériser le portage MDR-GNB chez les petits nouveau-nés vulnérables dans une unité néonatale africaine à faibles ressources (NNU), avec une exploration de l'acquisition en relation avec le portage maternel à l'aide du séquençage du génome entier (WGS). Les objectifs comprenaient : 1) Déterminer la prévalence de portage MDR-GNB et BLSE-GNB spécifique à l'espèce pour les nouveau-nés et les mères appariées ; 2) Décrire le portage spécifique de K. pneumoniae et E. coli ; 3) Décrire les gènes de résistance aux antibiotiques et 4) Explorer la parenté des isolats de K. pneumoniae et E. coli au sein des dyades nouveau-né-mère.

En résumé, nous avons identifié une prévalence élevée de portage de GNB producteurs de MDR et de BLSE pour les petits nouveau-nés vulnérables dans les 24 h suivant l'admission à l'USN et une acquisition étendue après 7 jours de séjour à l'hôpital. Plusieurs espèces MDR et BLSE-GNB sont présentes chez les nouveau-nés individuels à différents moments, le plus souvent K. pneumoniae et E. coli. Il existe une diversité de souches hétérogènes, aucune preuve de clonalité et un large éventail de gènes RAM, le plus souvent des bêta-lactamases. La prévalence du portage maternel de MDR-GNB, principalement E. coli, est très élevée. Cependant, une seule dyade nouveau-né-mère a des preuves de souches génétiquement identiques pour K. pneumoniae et E. coli. Ces résultats suggèrent que de multiples sources environnementales jouent un rôle important dans l'acquisition néonatale dans ce contexte, mais d'autres études génomiques sont nécessaires pour bien comprendre la transmission et éclairer les politiques de surveillance ciblée et de prévention des infections.

Cette étude de cohorte transversale a été menée d'avril à août 2017 dans le cadre d'une étude de faisabilité visant à éclairer la conception d'un essai clinique portant sur l'effet des soins maternels kangourou (KMC) précoces sur la survie des petits nouveau-nés vulnérables26.

Le recrutement a eu lieu à l'unité nationale de référence néonatale en Gambie (Edward Francis Small Teaching Hospital (EFSTH), Banjul). Environ 1 400 nouveau-nés sont admis par an27 parmi une population mixte d'innés (~ 6 000 naissances/an à l'hôpital) et d'ex-nés (autres établissements de santé ou à domicile). La mortalité néonatale en Gambie est passée de 49 à 26 pour 1 000 naissances vivantes entre 1990 et 2018 [1], mais reste nettement supérieure à la cible de l'ODD 3.2 de 12 pour 1 000 naissances vivantes. 12 % des nouveau-nés gambiens sont nés avant terme28, 17 % LBW1 et 28 % des décès néonataux sont dus à des infections29, avec une sous-estimation probable de la contribution de l'infection à la mortalité des nouveau-nés de petite taille.

Le taux de létalité des patients hospitalisés à l'EFSTH variait de 35 % (toutes admissions) à 48 % pour les nouveau-nés de moins de 2 kg de 2010 à 2014, la prématurité ou l'insuffisance pondérale représentant 27 % de toutes les admissions27. Au moment de cette étude, les soins néonatals de niveau 2 de l'OMS recevaient de l'oxygène via des concentrateurs, la photothérapie, l'accès à la transfusion sanguine et des liquides intraveineux (IV). Les antibiotiques empiriques de première intention étaient l'ampicilline et la gentamicine IV (âge < 72 h), la ceftriaxone et la flucloxacilline étant utilisées à la fois pour les infections nosocomiales et les infections nosocomiales suspectées (âge ≥ 72 h). La ciprofloxacine était un traitement de deuxième ligne avec des carbapénèmes rarement disponibles. Les autopsies, les hémocultures, la protéine C-réactive et d'autres biomarqueurs d'infection n'étaient pas disponibles, par conséquent la prévalence et la contribution de la septicémie à la mortalité dans cette cohorte ne sont pas connues. Les taux d'admission variaient de 80 à 100 nouveau-nés/mois pendant la saison sèche plus calme (janvier-août) à 140-160 nouveau-nés/mois pendant la saison des pluies (septembre-décembre)27.

Tous les nouveau-nés ≤ 2 kg admis pendant la période d'étude (avril-juillet 2017) ont été sélectionnés pour leur éligibilité avec des critères d'inclusion : poids < 2 kg et âge d'admission < 24 h. Les nouveau-nés étaient exclus si le décès survenait avant ou pendant le dépistage ou en l'absence de consentement éclairé. Les critères d'exclusion spécifiques pour les écouvillons cutanés comprenaient les antibiotiques topiques ou les stéroïdes appliqués sur la peau depuis la naissance et les troubles cutanés généralisés ou locaux à moins de 4 cm du site d'écouvillonnage30. Les critères d'exclusion pour les écouvillonnages péri-anaux comprenaient un anus imperforé ou une sténose anale, une chirurgie gastro-intestinale antérieure ou une diarrhée dans les 24 h 30 précédentes. Les mères ont été approchées pour consentir à fournir des écouvillons recto-vaginaux (RV) une fois qu'ils étaient disponibles, à l'exclusion en cas d'infection connue par le VIH, de chirurgie gastro-intestinale majeure au cours des 5 années précédentes, de diarrhée ou de constipation dans les 24 heures précédentes ou d'infection sexuellement transmissible en cours30. L'identification des participants a été pseudo-anonymisée à l'aide de numéros d'identification uniques, l'identité étant connue uniquement des chercheurs.

Des écouvillons néonataux, des données anthropométriques et cliniques, une évaluation de l'âge gestationnel (score de New Ballard31), l'utilisation d'antibiotiques et les résultats à l'hôpital ont été recueillis par observation directe, entretiens avec les parents et examen du dossier médical dès que possible après l'admission, puis chaque semaine (jour 7, 14, 21, 28) jusqu'à la sortie ou le décès. Les données ont été enregistrées électroniquement à l'aide de REDCap™. Des écouvillons cutanés néonatals ont été obtenus par échantillonnage composite du xiphisternum et de la zone péri-ombilicale. Des échantillons péri-anaux ont été prélevés à la place des échantillons de selles ou rectaux pour le portage intestinal32 en raison d'un échantillonnage moins invasif. Des échantillons de RV ont été prélevés sur des mères consentantes sous forme d'écouvillon combiné. Tous les échantillons ont été prélevés par du personnel formé avec des écouvillons FLOQ® et stockés dans un milieu de transport Amies entre +4 et +8 °C avant d'être transférés au Medical Research Council, Gambie, à la London School of Hygiene & Tropical Medicine (MRCG), Fajara, La Gambie, dans les 48 heures.

Tous les traitements bactériologiques prospectifs et le stockage des isolats ont eu lieu au MRCG, laboratoires cliniques accrédités ISO-15189. Les échantillons ont été traités immédiatement par culture sur des plaques de gélose MacConkey incubées en aérobiose à 35–37 ° C, avec identification des entérobactéries et autres GNB à l'aide respectivement de l'API 20E et de l'API 20NE.

Le séquençage du génome entier a été réalisé au MRCG Genomics Facility en Gambie. L'acide désoxyribonucléique (ADN) a été extrait des cultures de tous les GNB identifiés, développé à partir de colonies bactériennes uniques à l'aide du kit d'extraction d'ADN QIAamp (Qiagen) en suivant les instructions du fabricant et Illumina Miseq séquencé à 250 cycles. Le contrôle de la qualité et le découpage des lectures de séquences brutes ont été effectués à l'aide de FastQC (v0.11.8) et trimmomatic (v0.38) respectivement pour supprimer les bases de mauvaise qualité et les adaptateurs de séquençage33. Des assemblages de novo du génome entier ont été générés à l'aide de SPAdes (kmers : 21,33,55 et 77) et la qualité a été vérifiée à l'aide de Quast34,35. Tous les brouillons d'assemblages supérieurs à 500 contigs ont été supprimés des analyses en aval. Le typage de séquence multi-locus (MLST) a été effectué à l'aide du get_sequence_type du mlst_check du groupe d'agents pathogènes de l'institut Sanger https://github.com/sanger-pathogens/mlst_check). Les génomes ont été annotés à l'aide de Prokka et les génomes centraux analysés à l'aide de Roary36,37. La distance des polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) a été utilisée pour calculer les distances génétiques entre les isolats de la même espèce afin de déduire la parenté. ABRicate a été utilisé pour déterminer le portage du gène AMR à l'aide de la base de données ARG-ANNOT définissant une couverture minimale de 70 % et une identité de 75 % (https://github.com/tseemann/abricat). La MDR génotypique a été définie comme la présence de gènes AMR codant pour trois classes d'antimicrobiens différentes ou plus, selon la base de données MEGARes38. Les isolats ont été définis comme produisant des BLSE selon le système de classification fonctionnelle Bush-Jacoby mis à jour39,40,41 si ≥ 1 type de gène de BLSE précédemment décrit a été identifié, que la MDR soit présente ou non. Des arbres phylogénétiques à vraisemblance maximale ont été générés à partir de noyaux SNP alignés à l'aide de RAxML avec 100 bootstraps, visualisés et annotés dans iTOL42,43.

Les détails concernant la reproductibilité du traitement moléculaire et des analyses bioinformatiques sont décrits dans les sections pertinentes des méthodes. Le taux de prévalence de portage a été calculé comme la proportion de participants colonisés par une bactérie identifiée génotypiquement sur le nombre total de participants échantillonnés, avec une stratification par statut MDR et BLSE, type de participant (nouveau-né/mère), site de prélèvement néonatal (peau/péri- anal) et le jour du prélèvement de l'échantillon. Les caractéristiques des participants ont été décrites en fonction de la distribution des données avec une analyse complète des cas pour les données manquantes. Comme il s'agissait d'une étude pilote observationnelle, aucune taille d'échantillon n'a été calculée a priori.

Toutes les réglementations éthiques pertinentes ont été suivies, avec l'approbation éthique accordée par le Comité d'éthique observationnel LSHTM (Réf. 11887) et le Comité d'éthique conjoint gouvernement gambien/MRCG (Réf. 1503). Le consentement éclairé écrit a été demandé au premier parent disponible du nouveau-né avant la collecte des données avec un consentement séparé pour l'échantillonnage maternel demandé à la mère. Le consentement a été demandé pour de futures recherches sur des échantillons avec exclusion de l'analyse génomique s'ils ne sont pas fournis. Les participants étaient libres de se retirer de l'étude à tout moment26.

Cette recherche a impliqué des chercheurs locaux dans la conception, la mise en œuvre, l'interprétation et la paternité de l'étude. La recherche est pertinente en Gambie et déterminée par les partenaires locaux. Les rôles et les responsabilités pour le traitement et l'analyse des échantillons ont été convenus avant les activités génomiques avec le renforcement des capacités des chercheurs locaux (MK) incorporé. Tous les échantillons ont été traités en Gambie avec des analyses bioinformatiques menées par les membres de l'équipe gambienne. Les résultats de recherche locaux et régionaux pertinents ont été pris en compte dans ce manuscrit et cités de manière appropriée.

De plus amples informations sur la conception de la recherche sont disponibles dans le résumé des rapports sur le portefeuille Nature lié à cet article.

Sur 89 nouveau-nés dépistés, 36 répondaient aux critères d'éligibilité et 34 ont subi un prélèvement avec 114 écouvillons de portage néonatal obtenus (Fig. 1). Vingt et une mères ont été échantillonnées, dont 19 étaient liées à des nouveau-nés échantillonnés. 21 dyades nouveau-nés-mères ont été incluses en raison de la présence de deux paires mères jumelles. 76 % des échantillons de RV maternels ont été prélevés dans les 24 h suivant l'admission néonatale (tableau 1).

aD'autres raisons de non-recrutement comprenaient un poids> 2 kg sur les balances de l'étude (n = 2) et aucun personnel disponible pour effectuer les procédures de l'étude (n = 2). bDeux mères ont été échantillonnées en l'absence d'écouvillons appariés néonatals et deux paires de jumeaux ont été incluses. c36 nouveau-nés ont été inscrits mais 2 n'ont pas été échantillonnés, en raison d'une détérioration rapide et d'un décès (n = 1) et d'un manque de consentement pour l'échantillonnage néonatal (n = 1). dUn participant n'était pas éligible pour les échantillons péri-anaux en raison d'un anus imperforé. eDeux nouveau-nés n'ont pas subi d'écouvillons cutanés : l'un répondait aux critères d'exclusion ; L'un d'entre eux s'est vu retirer son consentement pour un échantillonnage répété. fUn nouveau-né n'a pas subi d'écouvillons périanaux car le consentement a été retiré pour un échantillonnage répété. gUn nouveau-né n'a pas eu d'échantillons cutanés ou péri-anaux en raison d'une erreur. Bacilles Gram-négatifs GNB, séquençage du génome entier WGS.

Le poids néonatal médian à l'admission était de 1 330 g (71 % < 1,5 kg) et l'âge gestationnel médian était de 33 semaines, avec 18 % (6/34) de paires de jumeaux. 91% (32/34) sont nés dans un établissement de santé avec une combinaison de nouveau-nés nés sur le site de l'étude (innés) et ailleurs (hors-nés) avec transfert postnatal. Au moins un facteur de risque de sepsis (fièvre maternelle, suspicion de chorioamniotite ou rupture prolongée des membranes > 18 h) était présent chez 13 % (3/23) des nouveau-nés dont 17 % (4/23) recevaient des antibiotiques dans les 48 h précédant l'accouchement. Le taux de létalité des patients hospitalisés dans les 28 jours suivant la naissance était de 62 % (21/34), avec un âge médian au décès de 2,5 jours (tableau 1). Des données fiables sur la cause du décès n'étaient pas disponibles.

135 écouvillons de portage néonatal et maternel ont donné 137 isolats de GNB issus de la bactériologie conventionnelle avec 112 assemblages de novo de haute qualité obtenus (Fig. 1).

Sur 112 assemblages de novo de haute qualité obtenus, 70 % (78/112) provenaient de nouveau-nés et 30 % (34/112) de mères (Fig. 1a supplémentaire). E. coli (40 %, 45/112) et K. pneumoniae (33 %, 37/112) étaient les espèces les plus fréquemment identifiées. La moitié (23/45) des isolats d'E. coli provenaient d'échantillons de RV maternels. 76% (28/37) des K. pneumoniae identifiés étaient d'origine néonatale, principalement à partir d'échantillons péri-anaux (Fig. 1a supplémentaire). Près des trois quarts de tous les isolats GNB (73%, 82/112) présentaient une MDR génotypique, dont 76% (28/37) de K. pneumoniae et 73% (33/45) de E. coli (Fig. 1b supplémentaire).

41 % (14/34) des nouveau-nés portaient ≥ 1 GNB-MR et 32 ​​% (11/34) ≥ 1 GNB producteur de BLSE au moment de l'admission au NNU. Le portage MDR-GNB était réparti également entre cutané (9/34, 26 %) et péri-anal (8/33, 24 %) avec trois nouveau-nés colonisés par un MDR-GNB sur les deux sites (Tableau 2). Tous les nouveau-nés survivants portaient ≥ 1 MDR-GNB après une semaine, avec 85 % (11/13) colonisés par au moins un nouveau MDR-GNB par rapport à l'admission (tableau 2).

29 % (10/34) des nouveau-nés étaient colonisés par E. coli à l'admission, principalement sur la peau (21 %, 7/34), avec à la fois le portage d'E. coli MDR et BLSE chez 18 % (6/34) des nouveau-nés. Comparativement moins de nouveau-nés portaient K. pneumoniae à l'admission (21 %, 7/34), avec seulement trois (9 %) colonisés par un K. pneumoniae MDR ou BLSE. La prévalence du portage a augmenté pour E. coli et K. pneumoniae MDR et BLSE au cours de la première semaine d'admission, la plus forte augmentation étant observée pour K. pneumoniae (9 % à 54 % pour MDR et BLSE) et dans une moindre mesure E .coli (18 % à 23 % pour les MDR et les BLSE) (tableau 2). Onze nouveau-nés avaient 21 isolats identifiés à partir d'échantillons prélevés après le 7e jour d'admission, principalement K. pneumoniae (57%, 12/21 isolats), identifiés principalement à partir d'écouvillons péri-anaux (Fig. 1a supplémentaire).

76 % (16/21) des mères portaient ≥ 1 MDR-GNB par voie recto-vaginale et 62 % (13/21) avaient un pathogène producteur de BLSE. E. coli a été le plus souvent identifié, avec 76 % (16/21) des mères colonisées par un E-MR. coli. Un quart (24 %, 5/21) des mères avaient un portage RV de MDR-K. pneumoniae.

Nous avons obtenu 37 assemblages de qualité de novo de K. pneumoniae. Dix-huit types de séquences (ST) différents ont été déterminés. ST607 était le ST prédominant (11 %, 4/37), suivi de ST37, ST133 et ST307 (8 %, 3/37 chacun). 19 % (7/37) des isolats n'ont pas reçu de ST. Sept nouveau-nés avaient plusieurs K. pneumoniae isolés à différents moments, dont quatre avaient des ST distincts : N019 (3 ​​isolats), N020 (4 isolats), N029 (3 isolats) et N040 (2 isolats). Seuls deux nouveau-nés portaient un K. pneumoniae génétiquement identique à deux moments différents ou plus : 1) un nouveau-né femelle portait K. pneumoniae ST502 à 20j et 28j (N002 ; différence SNP = 11) ; 2) Un nouveau-né de sexe masculin portait K. pneumoniae ST607 à 7j et 14j (N012 ; distance SNP = 0). Un groupe de jumeaux portait le même K. pneumoniae (ST37, distance SNP = 0) au jour 8 (N019, jumeau 1, péri-anal) et au jour 21 (N020, jumeau 2, peau). Cette paire de jumeaux a également eu un portage péri-anal d'un K. pneumoniae identique (ST476 ; distance SNP = 17) au jour 14 (N019) et au jour 29 (N020), qui n'a pas été identifié chez leur mère (M009). De plus, il n'y a eu qu'un seul cas d'une dyade nouveau-né-mère avec K pneumoniae identique (ST3476 ; distance SNP = 0), isolée à partir d'un écouvillon péri-anal néonatal d0 (N048) et d'un écouvillon RV maternel (M022) (Fig. 2a ). Il s'agissait d'une femme prématurée célibataire, admise après un accouchement vaginal dans un autre centre de santé. Ce nouveau-né est décédé dans les 7 jours suivant la naissance, par conséquent, d'autres échantillons n'étaient pas disponibles.

une Klebsiella pneumoniae. b Escherichia coli. La distance SNP a été utilisée pour déterminer la parenté génétique des isolats à l'aide de l'alignement noyau-génome obtenu à partir de Roary. Le type de séquence (ST) a été déterminé à l'aide du package mlst https://github.com/tseemann/mlst. Les distances SNP ont été importées dans R pour générer les parcelles de cirque à l'aide du package circumlize. Dans la moitié supérieure de la parcelle de cirque, les segments intérieurs indiquent si les isolats ont été prélevés sur un nouveau-né (marron) ou sur une mère (rouge), l'ID d'étude de la mère (MXX) et le jour de l'échantillonnage étiquetés à l'extérieur séparés par un trait de soulignement (_ ). Les ID d'échantillon mis en évidence avec la police bleue sont des paires nouveau-né-mère qui ont le ST. La moitié inférieure indique les types ST de K. pneumoniae ou E. coli. Les lignes de connexion joignant les moitiés supérieure et inférieure de la parcelle de cirque indiquent à quel ST appartient un isolat particulier.

45 génomes d'E. coli de haute qualité ont été obtenus avec 21 ST différents identifiés et deux isolats (4,4 %) sans ST. ST10 était le plus courant (20 %, 9/45), suivi de ST69, ST127 et ST3580 (8,8 %, 4/45 chacun). Les souches d'E. coli d'origine néonatale les plus courantes étaient ST10 et ST3580 (18 %, 4/22, chacune). Trois nouveau-nés portaient plusieurs isolats d'E. coli à différents moments : 1) une femelle singleton pesant 1 500 g avait E coli sur des écouvillons cutanés et périanaux à j0 (ST58 et ST non attribué ; N014) ; 2) Une jumelle portait E. coli ST10 au jour 0 (PA) et au jour 7 (peau et PA) (distances SNP = 1–128 ; N019) et E. coli ST127 était présent au jour 14 (PA) ; 3) Un singleton mâle avait quatre isolats identiques d'E. coli ST3580 (distance SNP = 0-3 ; N029) sur des échantillons de peau et péri-anaux prélevés entre le jour 7 et le jour 21, avec E. coli ST648 également présent le jour 21 ( figure 2b). E. coli ST10 était l'isolat le plus fréquemment observé dans les échantillons de RV maternels (24 %, 5/21). 14 % (3/21) des mères portaient > 1 E. coli ST. Un seul couple nouveau-né-mère présentait un portage E. coli identique (ST131 ; distance SNP = 0), avec un portage péri-anal néonatal à j0 (N048) et un échantillon de RV maternel (N022) obtenu dans les 24 h suivant l'admission. Cette paire mère-nouveau-né avait également des souches identiques de K. pneumoniae, comme décrit ci-dessus.

Un total de 1131 gènes AMR ont été identifiés à partir de 112 isolats, représentant 111 types de gènes distincts et codant la résistance pour 10 classes d'antibiotiques. La résistance aux bêta-lactamines était la plus courante (43 %, 48/111), suivie de la résistance aux aminoglycosides (18 %, 20/111) (Fig. 3, Données supplémentaires 1). Tous les isolats de K. pneumoniae et E. coli avaient ≥ 2 gènes AMR, avec une médiane de 11 gènes AMR par isolat pour les deux bactéries (intervalle de K. pneumoniae (3-19)); Gamme E. coli (5-15). Un gène ESBL était présent dans 59% (66/112) de tous les isolats de GNB (Fig. 1c supplémentaire).

une Klebsiella pneumoniae. b Escherichia coli. Un arbre phylogénétique à vraisemblance maximale a été construit à partir des SNP du génome central en utilisant RAxML avec 100 bootstraps. Pour les deux espèces, les isolats sont regroupés par ST. Sont également indiqués la présence (carré noir) ou l'absence (carré blanc vide) de gènes de résistance aux antimicrobiens (RAM).

Les isolats de K. pneumoniae avaient un total de 446 gènes AMR (51 types de gènes distincts), codant pour la résistance à 10 classes d'antibiotiques, le plus souvent les bêta-lactamases (35,9 %, 160/446). Dix-neuf gènes distincts de bêta-lactamase ont été identifiés, le plus souvent BlaAmpH (97 %, 36/37 isolats) et BlaPBP (94 %, 35/37 isolats). Au moins un gène BLSE était présent dans 70 % (26/37) des isolats de K. pneumoniae et 89 % (25/28) des MDR-K. pneumoniae, le plus souvent CTX-M-15 (20/37, 54 %) et Bla-TEM-105 (18/37, 49 %) (Fig. 3, Données supplémentaires 1). La résistance aux aminoglycosides était présente dans 73 % (27/37) des isolats avec AGlyStrB (21/37, 57 %), AGlyStrA (20/37, 54 %) et AGlyAac3-IIa (18/37, 49 %) Données 1).

Les isolats d'E. coli abritaient 456 gènes AMR (32 types de gènes distincts), codant pour la résistance à 8 classes d'antibiotiques différentes, le plus souvent des bêta-lactamases (44,1 %, 201/456). Huit types de gènes de bêta-lactamase étaient présents, avec BlaAmpH, BlaPBP et BlaAmpC2 portés par tous les isolats avec BlaAmpC1 dans 78 % (35/45). Plus des deux tiers (69%, 31/45) des isolats d'E. coli hébergeaient un gène BLSE (Fig. 1c supplémentaire), principalement Bla-TEM-105 (53%, 24/45) (Fig. 3, Données supplémentaires 1). La résistance aux aminoglycosides était présente dans 73 % (33/45) des isolats d'E. coli, principalement en raison de l'AGlyStA (31/45, 69 %) (Données supplémentaires 1).

Aucun des principaux gènes de résistance aux carbapénémases (métallo-bêta-lactamases de type VIM, IMP et NDM, KPC ou OXA-48) n'a été identifié dans aucun GNB. Cependant, 91% (10/11) des isolats d'A. baumannii hébergeaient blaMbl, une bêta-lactamase de classe B3 à activité carbapénémase (Fig. 3, Données supplémentaires 1).

Notre taux élevé observé d'acquisition néonatale de MDR-GNB en milieu hospitalier (85 %) est supérieur à celui observé dans les situations d'épidémie européennes (24 % en Norvège44), les NNU à revenu intermédiaire comme le Maroc (58 %)21 et la Malaisie (22 % et 52 %) 45. Nos résultats sont comparables aux données phénotypiques d'Ethiopie (74 % de prévalence de BLSE-GNB après 48 h d'admission)46 et d'autres pays d'Afrique de l'Ouest comme le Ghana (65 %)47, bien que la proportion de BLSE-GNB varie considérablement au sein des régions africaines et les hôpitaux, comme le montre la grande hétérogénéité de la prévalence groupée de l'Afrique de l'Est (12 à 89 %)48. Notre cohorte de nouveau-nés mixtes innés et non nés présentait une prévalence élevée de portage MDR-GNB au moment de l'admission au NNU (41 %), ce qui suggère qu'une colonisation rapide se produit pendant la période de pré-admission, bien que nous ne soyons pas en mesure de commenter le moment précis et la source. d'aquisition. Notre prévalence observée de 54 % de portage de K. pneumoniae MDR après 7 jours d'admission est similaire à celle rapportée dans un NNU tertiaire au Ghana dans lequel 49,6 % des nouveau-nés présentaient une activité phénotypique de K. pneumoniae MDR et 75,6 % présentaient une activité BLSE au 3e jour médian de l'admission18. Les taux de portage élevés à l'admission et après 7 jours reflètent probablement divers facteurs du système de santé tels que la disponibilité des ressources WASH et une hygiène des mains optimale, la fourniture de techniques de stérilisation, le surpeuplement et le manque de personnel49, des systèmes de contrôle de la prévention des infections sous-optimaux et -utilisation de consommables et d'équipements jetables. Tous ces facteurs ont été liés à des épidémies de MDR-GNB dans d'autres NNU africaines20 et ont également été observés précédemment sur ce site22.

Le MLST a identifié une diversité intraspécifique substantielle avec 21 types de séquences d'E. coli différents (le plus souvent ST10, ST69, ST127 et ST3580) et 18 souches de K. pneumoniae (le plus souvent ST607, ST37, ST133, ST307). Les souches d'E. coli vont des commensaux inoffensifs aux variants pathogènes associés aux infections invasives50 et plusieurs souches colonisant notre cohorte ont été associées à des infections néonatales en Afrique et en Asie (ST10, ST69)50. E. coli ST131 est une souche hautement virulente et une variante pathogène néonatale majeure50, mais n'a été portée que par un seul nouveau-né et une mère jumelée dans notre cohorte. Cette faible prévalence de portage est cohérente avec une étude communautaire en Guinée Bissau qui a identifié ST131 dans 4 % des isolats d'E. coli provenant de plus de 400 enfants, y compris les nouveau-nés51. Les souches d'E. coli ST131 au sein de la dyade étaient identiques, suggérant qu'une transmission de la mère au nouveau-né s'était produite, ce qui peut être pertinent pour les contextes dans lesquels E. coli 131 est une souche porteuse plus dominante.

Deux de nos souches de K. pneumoniae les plus fréquemment identifiées (ST37, ST307) sont associées à une infection néonatale invasive et ont déjà été signalées en Éthiopie (ST37), au Rwanda (ST307) et au Nigeria (ST307)50. Nous n'avons pas identifié de K. pneumoniae ST39 ou ST31535 (K. quasipneumoniae), qui ont tous deux été impliqués dans des épidémies contemporaines sur le site un an avant notre période d'échantillonnage22, ce qui suggère que les épidémies antérieures ont été contenues. Il existe peu d'autres données génomiques africaines décrivant le portage néonatal spécifique d'E. coli et de K. pneumoniae et il s'agit d'un domaine de recherche prioritaire.

Les bêta-lactamases étaient les gènes de résistance aux antimicrobiens les plus couramment identifiés, avec une prédominance des types de gènes AmpH, protéine de liaison à la pénicilline (PBP), TEM et CTX-M, conférant une résistance à l'ampicilline et aux céphalosporines de 3e génération, qui, avec la gentamicine, sont recommandées par l'OMS. antibiotiques de première et de deuxième ligne pour le sepsis néonatal. La faible prévalence des gènes de résistance aux carbapénèmes dans nos isolats contraste avec les niveaux plus élevés signalés au Kenya (14%)52, au Ghana (15,6%)53 et en Thaïlande (64%)54, reflétant probablement la disponibilité limitée des antibiotiques carbapénèmes dans notre contexte et ainsi réduit la pression sélective. Cependant, la présence presque omniprésente de blaMbl chez A. baumannii est préoccupante en raison du risque de transfert inter-espèces dû aux éléments génétiques mobiles55. Il s'agit d'un domaine hautement prioritaire pour la future surveillance génomique en Gambie et ailleurs en Afrique de l'Ouest afin d'aider à guider la gestion des antimicrobiens et la surveillance de la résistance aux antimicrobiens.

La prévalence élevée du portage maternel MDR-GNB (76 %) est cohérente avec certaines autres études africaines24, bien qu'elle soit nettement plus élevée qu'une étude similaire sur la dyade néonatale-maternelle au Kenya (15 %)52, et contraste avec la prévalence plus faible observée en Europe (France , 12,8 % ;)24 et le Moyen-Orient (Liban, 19,1 %). Comme les échantillons maternels ont été obtenus dans les 72 heures suivant l'admission au NNU après l'accouchement dans différents établissements de santé, nous ne pouvons pas spéculer sur la source du portage maternel, ce qui peut refléter une prévalence communautaire généralisée ou une acquisition liée à l'établissement de santé pendant le travail. La diffusion des BLSE-GNB dans les communautés africaines est répandue, avec des études transversales ambulatoires indiquant une prévalence de portage de 32,6 % chez les enfants en Guinée-Bissau51, une prévalence de 21,1 % chez les enfants à Madagascar56 et une prévalence de portage de 63,3 % chez les adultes et les enfants en Égypte57. L'acquisition maternelle de GNB temporairement liée à l'admission à l'hôpital a également été décrite, la prévalence du portage du RV passant de 18,8 % avant l'accouchement à 41,5 % au moment de la sortie du service postnatal au Sri Lanka58.

Une découverte clé est que notre cohorte néonatale portait des isolats MDR-GNB génétiquement différents sur leur peau et leur intestin par rapport aux échantillons de RV appariés de la mère. Nous avons identifié une seule paire nouveau-né-mère avec des souches identiques d'E. coli et de K. pneumoniae, malgré une prévalence élevée de portage maternel et néonatal. Cela suggère que les mères ne jouent pas un rôle prédominant dans l'acquisition de MDR-GNB chez le nouveau-né pendant la période périnatale et post-natale précoce sur ce site. Cela contraste avec les preuves de HIC et MIC indiquant que le portage maternel de MDR-GNB est un facteur de risque d'acquisition néonatale, avec une estimation de 19 % (regroupés à partir de 5 études) de colonisation néonatale associée à la transmission par des mères colonisées24. Cependant, il y a un manque de recherche génomique solide examinant la transmission mère-nouveau-né de MDR-GNB dans les pays à faible revenu, en particulier en Afrique24 et l'extrapolation des résultats d'autres contextes doit être évitée, car la transmission néonatale de MDR-GNB est complexe et influencée par de multiples facteurs spécifiques au contexte. facteurs du système de santé11. Une étude transversale portant sur des nouveau-nés gambiens atteints d'une septicémie clinique précoce a rapporté une faible prévalence de transmission verticale due à la colonisation des voies génitales maternelles avec un risque de transmission de seulement 14 % pour S. aureus et aucun isolat de GNB génotypiquement lié provenant de paires mère-nouveau-né25. Une étude de cohorte en Afrique du Sud a signalé des cas tout aussi faibles (1,1 %) de parenté clonale entre Enterobacter cloacae d'origine maternelle et néonatale productrice de BLSE59. Une étude de cohorte appariée au Sri Lanka a rapporté un taux de transfert maternel de 0,6 % pour les entérobactéries productrices de BLSE58. Une étude détaillée de la transmission génomique menée dans une NNU similaire à faibles ressources à Madagascar n'a également signalé aucune implication des membres de la famille, y compris les mères, dans la transmission60.

Nous n'avons identifié aucune dissémination clonale d'E. coli et de K. pneumoniae, suggérant de multiples sources. La contamination environnementale des NNU est bien reconnue20 avec des MDR-GNB capables de survivre pendant de longues périodes sur les mains20, des produits médicaux tels que des sondes d'alimentation gastriques61, des machines d'aspiration62, des approvisionnements en eau, des éviers et des surfaces inanimées18,63. Des épidémies endémiques et épidémiques de MDR-GNB sont survenues sur notre site d'étude au cours de l'année précédant cette étude, avec Burkholderia cepacia et ESBL-K. pneumoniae isolé à partir de préparations de liquides IV et de flacons d'antibiotiques avec un lien génotypique avec des isolats invasifs22. Comme des échantillons environnementaux n'ont pas été collectés au cours de notre étude, nous ne pouvons pas commenter les sources exactes d'acquisition environnementale. Cependant, l'absence de preuve de transmission de la mère au nouveau-né, le portage étendu de MDR-K. pneumoniae à 7 jours et la diversité hétérogène des souches identifiées est fortement évocatrice de multiples sources environnementales. Cela devrait être confirmé par des recherches futures, idéalement avec une surveillance environnementale liée à partir de la gamme de sites où les mères et les nouveau-nés sont pris en charge pendant le travail et la période postnatale précoce, y compris le lieu d'accouchement, le site de référence et les SNI tertiaires.

Les limites de cette étude comprennent le séquençage de colonies bactériennes uniques, qui n'ont peut-être pas capturé la vaste diversité intra-hôte de GNB64 transporté par voie intestinale. Des échantillons ont été prélevés sur une courte période pendant la saison sèche et le portage de MDR-GNB peut différer selon la saisonnalité, comme le montrent d'autres études gambiennes sur l'infection bactérienne et le portage65. Les échantillons ont été limités à partir de 14 jours en raison d'une mortalité élevée. Par conséquent, nous ne sommes pas en mesure de commenter la persistance ou la résolution du portage MDR-GNB au-delà de 7 jours ni le moment de l'acquisition du portage maternel. Nos résultats sont généralisables à des contextes hospitaliers à faibles ressources similaires et, en raison des différences contextuelles dans les soins hospitaliers et la charge bactérienne environnementale, ne doivent pas être extrapolés à des contextes non comparables.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer nos résultats, avec des échantillons plus importants et un lien avec les résultats cliniques, y compris l'élucidation du moment exact de l'acquisition, les facteurs de risque de portage de MDR-GNB et l'association avec des infections invasives. Nos résultats suggèrent que plusieurs sources environnementales jouent un rôle important dans la transmission néonatale du MDR-GNB, ce qui justifie une étude ciblée plus approfondie pour délimiter et identifier les réservoirs à chaque étape du parcours du nouveau-né du lieu d'accouchement au NNU. L'exploration de l'acquisition maternelle du portage MDR-GNB dans les milieux communautaires et hospitaliers est également nécessaire pour identifier les interventions visant à interrompre la circulation de ces pathogènes néonatals importants.

Les petits nouveau-nés vulnérables hospitalisés en Gambie ont une prévalence élevée de portage de MDR- et BLSE-GNB avec acquisition entre la naissance et 7 jours d'admission. Malgré la prévalence élevée du portage maternel MDR-GNB, nous n'avons identifié que des preuves limitées soutenant la transmission de la mère au nouveau-né. La diversité hétérogène des souches d'E. coli et de K. pneumoniae et la présence étendue de gènes RAM indiquent de multiples sources environnementales, du site d'accouchement à l'unité néonatale. Des études génomiques plus complètes sur la transmission néonatale et maternelle du MDR-GNB sont nécessaires pour bien comprendre les voies d'acquisition dans divers contextes à faibles ressources, afin d'éclairer le développement d'interventions ciblées de prévention des infections pour les nouveau-nés les plus vulnérables.

Les ensembles de données génomiques utilisés dans cette étude sont accessibles à partir de Sequence Read Archive, numéro d'accession PRJNA73082. Pour des raisons de confidentialité des patients, l'accès aux métadonnées cliniques liées sera mis à disposition sur demande raisonnable adressée à l'auteur correspondant, conformément aux exigences du comité d'examen institutionnel en matière de partage de données.

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Les auteurs remercient les personnes suivantes de MRC Unit The Gambia à LSHTM : Yusupha Njie, Binta Saidy et Bai Lamin Dondeh (Gestion des données) ; Alpha Jallow, Njilan Johnson, Marie-Rose Thorpe, Elizabeth Batchilly (soutien à la recherche). Nous remercions Buntung Ceesay, Mamadou Jallow et Dawda Cham pour les contributions et le soutien du laboratoire en plus de Demba Sanneh et Mathurin Diatta (Biobank). En outre, nous apprécions le conseil consultatif médical du ministère de la Santé du gouvernement gambien du petit hôpital universitaire Edward Francis, pour avoir facilité la collecte des données. Enfin, nous tenons à remercier les nouveau-nés et leurs mères pour leur généreuse participation à cette étude. Le Wellcome Trust (Ref.200116/Z/15/Z) a financé la collecte d'échantillons et l'analyse microbiologique dans le cadre du financement de la bourse à HB. La subvention d'exploration Grand Challenge (Ref.OPP1211818) a financé l'analyse génomique. Les bailleurs de fonds n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la conduite, l'analyse ou la rédaction de ce manuscrit.

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Saikou Y. Bah, Mariama A. Kujabi.

The Florey Institute of Host-Pathogen Interactions, Department of Infection, Immunity and Cardiovascular Disease, University of Sheffield, Sheffield, Royaume-Uni

Saikou Y. Bah & Thushan I. de Silva

Unité MRC, Gambie à LSHTM, Atlantic Road, Fajara, Gambie

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , / , , , , / ,

Département d'épidémiologie des maladies infectieuses, Faculté d'épidémiologie et de santé des populations London School of Hygiene & Tropical Medicine, Londres, Royaume-Uni

Joy E. Lawn et Helen Brotherton

Département de recherche clinique, Faculté des maladies infectieuses et tropicales, London School of Hygiene & Tropical Medicine, Londres, Royaume-Uni

Beate Kampman

Institut de santé internationale et Centre de santé mondiale, Charite Universitätsmedizin, Berlin, Allemagne

Beate Kampman

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HB et T.dS. conceptualisé l'étude et obtenu un financement avec la contribution de JEL et BK ; La collecte des données et des échantillons a été menée par BFKK et RB sous la supervision de HB et JEL ; NK, MAK et SD ont effectué un traitement microbiologique. MAK a effectué toutes les procédures d'extraction et de séquençage de l'ADN avec la contribution d'AK, Td.S. et AKS ; SYB a effectué toutes les analyses bioinformatiques, y compris la génération d'arbres phylogénétiques et l'analyse MLST. SYB, MAK et HB ont rédigé le manuscrit et généré les figures avec la contribution de SD et Td.S. ; Tous les auteurs ont contribué à l'orientation générale et au contenu de l'article et ont vu et approuvé la version finale. SYB et MAK ont contribué à parts égales à ce travail.

Correspondance à Helen Brotherton.

Les auteurs déclarent les intérêts concurrents suivants : BK rapporte des subventions du MRC UK Research & Innovation (UKRI), Royaume-Uni ; Wellcome Trust, Royaume-Uni et Bill and Melinda Gates Foundation (BMGF), États-Unis pour une variété de projets liés aux vaccins et à la santé maternelle et néonatale. BK a assisté à la réunion Gates Global Challenge en 2022, soutenue par BMGF, et fait également partie du comité de surveillance de la sécurité des données pour une société productrice de vaccins COVID. Td.S. est membre du comité de rédaction de Communications Medicine, mais n'a pas participé à l'examen éditorial ou à l'examen par les pairs, ni à la décision de publier cet article. Les autres auteurs n'ont pas d'intérêts concurrents.

Communications Medicine remercie Adam Irwin et les autres examinateurs anonymes pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail. Un dossier d'examen par les pairs est disponible

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Réimpressions et autorisations

Bah, SY, Kujabi, MA, Darboe, S. et al. Acquisition et portage de bacilles à Gram négatif multirésistants et génétiquement divers chez les nouveau-nés hospitalisés en Gambie. Commun Med 3, 79 (2023). https://doi.org/10.1038/s43856-023-00309-6

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Reçu : 05 décembre 2022

Accepté : 25 mai 2023

Publié: 03 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s43856-023-00309-6

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