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Dec 23, 2023

SLC11A2 : un biomarqueur prometteur et une cible thérapeutique dans le cancer de l'ovaire

Rapports scientifiques volume 13,

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 1132 (2023) Citer cet article

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Le cancer de l'ovaire a le taux de mortalité le plus élevé parmi les tumeurs gynécologiques, avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 25 %. Il y a un besoin urgent de diagnostic précoce et de nouveaux médicaments pour réduire le fardeau de la maladie du cancer de l'ovaire. Le but de cette étude était d'étudier l'efficacité de SLC11A2 en tant que cible thérapeutique et marqueur du cancer de l'ovaire. Les données d'expression de SLC11A2 ont été obtenues à partir de bases de données publiques. Ensuite, les fonctions biologiques de SLC11A2 ont été validées dans quatre lignées cellulaires de cancer de l'ovaire. Enfin, nous avons collecté des tissus cliniques du cancer de l'ovaire, des exosomes sériques et plasmatiques et utilisé l'immunohistochimie, Elisa et la chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC-MS) pour valider l'efficacité du test de SLC11A2. Les résultats ont montré que les cancers de l'ovaire avec une expression élevée de l'ARNm de SLC11A2 avaient une PFS et une MST à 5 ans plus courtes. Le knockdown de SLC11A2 a réduit la migration du cancer de l'ovaire et augmenté l'apoptose induite par le cisplatine. Le sérum SLC11A2 peut aider à améliorer le taux de détection du cancer de l'ovaire.

Le cancer de l'ovaire en termes de mortalité occupe la première place parmi les tumeurs malignes de l'appareil génital féminin1, 2. Bien que l'utilisation de médicaments ciblés tels que les inhibiteurs de la poly ADP-ribose polymérase (PARP) prolonge considérablement la durée de survie des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire3, en particulier celles présentant des mutations BRCA4, le délai de cinq ans le taux de survie est inférieur à 25 % à 30 %5, 6. Grâce à la promotion du vaccin contre le VPH7, de la cytologie du col de l'utérus et des tests de dépistage du VPH, le cancer du col de l'utérus peut être facilement prévenu et dépisté. Mais le cancer de l'ovaire est plus susceptible de se propager en raison de son apparition cachée et de sa localisation anatomique particulière8, ce qui fait du taux de mortalité le plus élevé. Trouver de nouvelles molécules pour fournir un diagnostic précoce et une thérapie ciblée est la clé pour sortir de cette situation difficile.

Les canaux ioniques sont impliqués dans la transmission d'informations cellulaires et le transport de matériel et sont associés au comportement malin dans le cancer9. En 1997, SLC11A2, un 11 membre de la famille des transporteurs de solutés 2, a été identifié comme transporteur de fer par Gunshin et al10. La protéine SLC11A2 transporte les ions ferreux de la lumière intestinale vers le corps de manière indépendante de la transferrine (TF). C'est la seule façon dont l'intestin absorbe le fer ionique des aliments. La carcinogenèse des ions fer a une base de recherche plus large, mais en tant que molécule clé dans le transport du fer, le rôle de SLC11A2 dans les tumeurs malignes reste incertain. En analysant les données du TCGA, Yin Weijiao et al. ont découvert que SLC11A2 était associé au pronostic du cancer de l'endomètre11. Une étude de Kaja Michalczyk et al. ont montré que les polymorphismes génétiques dans SLC11A2 n'étaient pas associés au risque de cancer de l'endomètre12. Actuellement, les études de supériorité sur le cancer non basées sur la bioinformatique n'ont été rapportées que dans les cancers du côlon et du sein13, 14.

Étant donné que la stimulation soutenue du fer favorise la carcinogenèse ovarienne15, SLC11A2 est une protéine majeure pour l'absorption du fer16 et qu'il a été démontré qu'elle joue un rôle définitif dans la progression du cancer du sein et du côlon, nous avons effectué une analyse complète à l'aide de nombreuses bases de données d'expression et de survie accessibles au public. Pendant ce temps, nous avons validé l'effet de SLC11A2 sur les cellules cancéreuses de l'ovaire in vitro. Enfin, l'expression protéique de SLC11A2 dans le sérum, le tissu cancéreux de l'ovaire, l'ovaire normal et le tissu normal des trompes de Fallope, et le niveau d'expression protéique dans le sérum des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire ont été détectés.

Nous avons examiné les différences d'expression de SLC11A2 entre le cancer et ses tissus normaux par 3 bases de données bioinformatiques indépendantes (Oncomine, https://www.oncomine.org/resource/login.html; GEPIA2, Gene Expression Profile Interactive Analysis 2, https://gepia2 .cancer-pku.cn ; GENT, base de données sur l'expression génique dans les tissus normaux et tumoraux, http://gent2.appex.kr/gent2/). Dans la base de données GENT, deux plates-formes de puces à ADN (GPL570 et GPL96) ont été utilisées pour afficher l'expression du pan-cancer. Toutes les bases de données ont été réalisées avec les paramètres par défaut.

L'expression de l'ARNm de SLC11A2 et la mutation du gène dans l'ovaire et les homologues normaux ont été analysées avec la base de données CBioPortal (https://www.cbioportal.org) et TCGA (https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga /). Les données RNAseq au format TCGA et GTEx TPM sont unifiées avec le processus TOIL17. Extraire l'OV de TCGA (cystadénocarcinome séreux ovarien) et les données de tissus normaux correspondant à GTEx (Genotype-Tissue Expression Project ; http://commonfund.nih.gov/GTEx/). R(ggplot2) a été utilisé pour visualiser les données. Nous avons utilisé la base de données UALCAN (http://ualcan.path.uab.edu/cgi-bin/ualcan-res-prot.pl) pour calculer l'efficacité de détection de l'ARNm tissulaire SLC11A2 pour le cancer de l'ovaire. L'expression de la protéine SLC11A2 dans le cancer de l'ovaire et les tissus ovariens normaux a été acquise dans les images immunohistochimiques de la base de données Human Protein Atlas (https://www.proteinatlas.org/). La coloration de la section a été notée à l'aide du système intégral, et le score d'intensité de coloration a été multiplié par le score en pourcentage pour obtenir la valeur intégrale. Le score d'intensité de coloration a été défini comme suit : 0, négatif ; 1, faible ; 2, modéré ; 3, fort. Les scores en pourcentage représentent la proportion de cellules positives par rapport à toutes les cellules cancéreuses. Le score en pourcentage était défini comme 1, 0–25 % ; 2, 26–50 % ; 3, 51–75 % ; 4, 75–100 %.

L'expression et le pronostic de SLC11A2 dans le cancer de l'ovaire ont été étudiés par l'outil Web du traceur Kaplan-Mayer (http://kmplot.com/analysis/). Quatre sondes d'ARNm SLC11A2 indépendantes ont été utilisées pour calculer l'expression de SLC11A2 dans chaque groupe à risque. Des courbes de survie ont été générées pour toutes les données patient ou clinicopathologiques en utilisant des valeurs seuils correspondant à la valeur P optimale par défaut dans la base de données.

La signification clinicopathologique de SLC11A2 dans le cancer de l'ovaire a été évaluée de manière exhaustive via la base de données UALCAN (http://ualcan.path.uab.edu/cgi-bin/ualcan-res-prot.pl). Les sous-groupes cliniques comprenaient le stade clinique FIGO, l'origine ethnique, la mutation TP53, l'âge, la différenciation pathologique et le grade.

Nous avons obtenu la co-expression du cystadénocarcinome séreux ovarien avec SLC11A2 avec les données RNAseq des gènes du projet TCGA OV (cystadénocarcinome séreux ovarien). Après le nettoyage des données, nous avons cartographié le graphique à bulles des 10 principaux gènes positivement associés à SLC11A2. Par la suite, nous avons effectué une analyse de l'ontologie des gènes et des voies de signalisation en utilisant les 100 principaux gènes co-exprimés avec SLC11A2 dans le cystadénocarcinome ovarien ci-dessus. Le contenu comprend le processus biologique, la classe de kinases, la fonction des protéines, l'emplacement subcellulaire, le médicament, les voies canoniques et les ensembles de gènes Hallmark. Au lieu de présentations spécifiques catégorielles, nous avons utilisé l'outil Metascape (https://metascape.org/gp/index.html) pour afficher le top 20 de tous les clusters.

Nous avons surexprimé ou renversé SLC11A2 dans OVCAR8 (une lignée cellulaire du cancer de l'ovaire) et vérifié son efficacité de manipulation par qPCR ou Western blot. Dans le western blot, les protéines cellulaires ont été transférées sur la membrane PVDF, qui a ensuite été découpée en deux bandes en fonction du poids moléculaire du marqueur protéique. L'anticorps primaire contre SLC11A2 (72 kD) et la β-actine (42 kD) a été utilisé pour incuber ces deux bandelettes séparément. Les Western blots originaux sont présentés dans la Fig. S1 supplémentaire. Le plasmide de surexpression et le plasmide témoin négatif ont été conçus et synthétisés par Yuanjing Biotechnology (Guangzhou, Chine). Le si-ARN knockdown et le si-ARN contrôle négatif ont été conçus et synthétisés par Qingke Biotechnology (Guangzhou, Chine). Les cellules OVCAR8 ont été cultivées dans une boîte de 10 cm et les cellules digérées ont été divisées en groupes lorsque la confluence a atteint 80 %. Le plasmide de surexpression (OE), le plasmide négatif (NC ou WT), l'ARNsi (KD) et l'ARNsi négatif (NC ou WT) ont été transfectés respectivement. 24 h après la transfection, les cellules ont été redigérées, comptées et étalées, à raison de 1000 cellules par puits. Après 10 à 14 jours de culture, ils ont été fixés au formol, colorés au cristal violet, séchés et photographiés. Le logiciel ImageJ a été utilisé pour calculer la zone de formation de colonies et R a été utilisé pour compter et visualiser les données. Toutes les expériences de fonction cellulaire ont été répétées au moins 3 fois avec 3 triples.

SLC11A2 Western blot Anticorps primaire : Abclonal (Wuhan, Chine ; catalogue : A10231).

Séquence cible d'ARNsi : GGAGGAATTCTTGGTCCTTA, GTACCTGCATTCTGCCTTA, GAGTGACTTTGCCAATGGA.

Séquence d'amorce qPCR : F, ATCGGCTCAGACATGCAAGAA ; R : TTCCGCAAGCCATATTTGTCC.

Nous avons utilisé l'ARNsi pour renverser SLC11A2 dans les lignées cellulaires de cancer de l'ovaire ES2, A2780 et SKOV3 (groupe si-ARN). Le groupe témoin a utilisé des si-ARN sans effet de choc (groupe NC). Cinq puits répliqués ont été placés dans chaque groupe, et la densité initiale était de 1000 cellules par puits (plaque à 96 puits). Les premier et cinquième jours de culture, CCK8 a été ajouté et incubé pendant 2 h pour détecter l'absorbance à 450 nm. Pour simuler les circonstances de la chimiothérapie tumorale clinique, nous avons également fourni un groupe d'intervention cisplatine (CIS) pour déterminer si SLC11A2 pourrait affecter la chimiothérapie à base de platine.

Des expériences de Transwell ont été utilisées pour examiner l'effet de SLC11A2 sur la capacité migratoire de ES2, A2780 et SKOV3. Après digestion, les cellules ont été ajoutées aux puits supérieurs de la chambre Transwell dans un milieu sans sérum, et le milieu contenant du sérum a été ajouté aux puits inférieurs. Après 24 h de culture, les cellules ont été fixées au méthanol, lavées au PBS et colorées au cristal violet ; les cellules de la couche supérieure qui n'ont pas traversé les petits trous ont été essuyées, séchées à l'air et photographiées. Le logiciel ImageJ a analysé la zone cellulaire des cellules traversant le puits. Toutes les expériences de fonction cellulaire ont été répétées au moins 3 fois avec 3 triples.

Le platine est le médicament de base de la chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire. Nous avons cultivé des lignées cellulaires de cancer de l'ovaire transfectées avec SLC11A2-siARN et NC-siARN, rempli des plaques à 12 puits et ajouté du cisplatine pour induire l'apoptose afin d'imiter le processus de chimiothérapie in vivo. Après 5 jours de culture, les cellules ont été digérées et lavées avec du PBS. L'apoptose a été détectée par cytométrie en flux avec le kit de détection d'apoptose Annexin V-FITC/PI. Les 3 cytogrammes en flux de la première rangée étaient le groupe « NC » (ARNsi de contrôle négatif) et les 3 cytogrammes en flux de la deuxième rangée étaient le groupe « si » (ARNsi renversé SLC11A2). Le montant total de l'apoptose est l'apoptose précoce plus l'apoptose tardive (deux quadrants à droite). Les pourcentages d'apoptose sont indiqués respectivement en bleu au-dessus et en rouge ci-dessous. Les expériences d'apoptose ont été répétées au moins 3 fois avec 3 triples.

Kit de détection d'apoptose Annexin V-FITC/PI : AAT Bioquest (CatLog : 20092).

Nous avons collecté des échantillons de tissus de patients volontaires de 2019 à 2021 chez des patients en chirurgie gynécologique au premier hôpital affilié de l'Université Sun Yat-sen. Les échantillons de tissus inclus en paraffine comprenaient 6 tissus ovariens normaux, 6 tissus normaux des trompes de Fallope, 8 carcinomes séreux primaires de haut grade de l'ovaire et 3 métastases de carcinome séreux de haut grade de l'épiploon. Les échantillons de tissus ont été fixés, inclus dans de la paraffine, sectionnés, déparaffinés, hydratés, l'antigène récupéré, incubé avec des anticorps primaires et secondaires et scellés après le développement de la couleur. 2 tranches de chaque groupe ont été sélectionnées et présentées dans l'article, en utilisant 2 × et 10 × pour chaque tranche.

Afin de vérifier la corrélation entre l'expression de SLC11A2 et le pronostic de la chimiothérapie, nous avons étudié rétrospectivement les coupes pathologiques des lésions primaires de cancer de l'ovaire des patientes traitées dans le First Affiliated Hospital de l'Université Sun Yat-sen de 2014 à 2020. Critères d'inclusion : les le type est un carcinome séreux de haut grade, stade FIGO III-IV, et la méthode de traitement doit inclure une chimiothérapie néoadjuvante ; critères d'exclusion : la tumeur primitive est introuvable au microscope, associée à d'autres tumeurs malignes, associée à d'autres maladies affectant gravement l'espérance de vie, n'a pas terminé le cycle complet de chirurgie cytoréductrice et de chimiothérapie postopératoire, perdue de vue.

Selon les conditions ci-dessus, un total de 68 cas avec des données valides ont été examinés et une coloration immunohistochimique SLC11A2 a été réalisée sur les coupes pathologiques du cancer primitif de l'ovaire. La coloration de la section a été notée en utilisant un système de notation tel que décrit ci-dessus. Les scores immunohistochimiques ont été notés indépendamment par deux personnes.

Anticorps primaire IHC SLC11A2 : Abcam (catalogue : ab262715).

Nous avons collecté 27 échantillons de plasma avant le traitement de 9 femmes en bonne santé, 9 patientes présentant des lésions ovariennes bénignes et 9 patientes atteintes de tumeurs malignes de l'ovaire au premier hôpital affilié de l'Université Sun Yat-sen en 2018, respectivement. Tous les échantillons de sang humain ont été prélevés après avoir obtenu l'approbation du Comité d'examen institutionnel du premier hôpital affilié de l'Université Sun Yat-sen et le consentement éclairé de tous les participants. Des échantillons de sang total ont été prélevés sur des participants à jeun à l'aide de tubes de prélèvement sanguin sous vide. Le plasma collecté a été centrifugé à 3 000 tr/min pendant 10 min à 4 °C, suivi de 12 000 xg pendant 15 min. Conserver à - 80 ° C pour la sauvegarde. Transférer par lots le surnageant dans un nouveau tube à centrifuger et filtrer avec une membrane microporeuse de 0,22 μm. Après extraction des protéines, les peptides ont été digérés en avortements à l'aide de trypsine. Les données MS/MS générées ont été traitées à l'aide du moteur de recherche MaxQuant (v.1.5.2.8) (Institut Max Planck de biochimie, Munich, Allemagne). Les spectres de masse en tandem ont été recherchés dans la base de données humaine SwissProt liée à la base de données de leurres inversés.

Ensuite, nous avons collecté des sérums de tumeurs ovariennes et de femmes volontaires en bonne santé au premier hôpital affilié de l'université Sun Yat-sen et au premier hôpital affilié de l'université de Xiamen en 2020-2021. Il y avait 33 échantillons dans le groupe témoin, y compris des femmes en bonne santé, des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire postopératoire, des patientes atteintes de tumeurs ovariennes limites, des patientes atteintes de lésions ovariennes bénignes et des patientes atteintes d'un cancer du côlon. Un total de 48 échantillons ont été inclus dans le groupe expérimental, y compris des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire non traité et des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récurrent confirmé.

Les concentrations sériques de SLC11A2 ont été mesurées à l'aide du kit SLC11A2 Elisa Avidine. Utilisez l'outil Web MyCurveFit (https://mycurvefit.com/) pour dessiner la courbe d'ajustement standard Elisa et calculer la formule de la courbe. Les concentrations de protéines mesurées ont été combinées avec le diagnostic clinique pour obtenir des courbes de caractéristique de fonctionnement du récepteur (ROC).

Kit ELISA pour Solute Carrier Family 11 Member 2 : EIAAB Science Inc, Wuhan (catalogue : E0316h).

Logiciel : R (version 3.6.3) (analyse statistique et visualisation) ;

Package R : package pROC [1.17.0.1] (pour l'analyse), package ggplot2 [3.3.3] (pour la visualisation).

Tous les projets ont obtenu l'approbation des comités d'éthique respectifs. Le comité d'éthique du premier hôpital affilié de l'Université Sun Yat-sen (approbation éthique n ° 308-2016-03-01, NO483-2021-6-28). Tous les échantillons ont été obtenus avec le consentement et l'autorisation du patient. Toutes les méthodes ont été réalisées conformément aux directives et réglementations pertinentes.

La base de données Oncomine contient des données d'études provenant de plusieurs sources. Sur la figure 1a, les carrés rouges représentent des niveaux de transcription élevés pour ce gène dans ce cancer (p < 0,0001), et les bleus représentent chacun des niveaux de transcription faibles pour ce gène dans ce cancer (p < 0,0001). Les nombres dans les cases représentent le nombre d'études soutenant la tendance. La base de données Oncomine montre que l'ARNm de SLC11A2 était exprimé à des niveaux élevés dans les tumeurs du cerveau et du système nerveux central, le lymphome, le cancer du côlon et la leucémie par rapport aux tissus normaux. Par rapport aux tissus cancéreux, l'expression de l'ARNm de SLC11A2 était élevée dans les tissus cancéreux de l'ovaire. (Fig. 1a). Nous avons en outre analysé l'expression de SLC11A2 entre 33 cancers humains et leurs tissus normaux à l'aide des données d'expression extraites des données regroupées TCGA et GTEx à l'aide de l'outil GEPIA2 (Fig. 1b). Dans la base de données GENT, l'expression de SLC11A2 était régulée positivement dans plusieurs types de cancer (Fig. 1c), notamment les cancers de la surrénale, de la vessie, des os, du sein, de l'endomètre, du côlon, du poumon, du lymphome, de la prostate, de l'estomac et de l'ovaire. Les données de deux plates-formes indépendantes de puces à ADN GENT ont montré que les niveaux de transcription SLC11A2 étaient significativement augmentés dans le cancer de l'ovaire par rapport au tissu ovarien normal (GPL570, P <0,001, Log2FC = 0,207 ; GPL96, P <0,001, Log2FC = 0,399). Les résultats montrent que l'expression de SLC11A2 est significativement augmentée dans divers types de cancer par rapport aux tissus normaux. Le niveau d'expression de l'ARNm de SLC11A2 dans les tissus cancéreux de l'ovaire était plus élevé dans les 3 bases de données (Fig. 1, noté par des encadrés rouges). En fixant p <0,001 comme seuil, les deux données du microréseau GENT ont été croisées pour obtenir l'ARNm de SLC11A2 avec des niveaux de transcription élevés dans les cancers du sang, du sein, du côlon, du foie, du poumon et des ovaires et des niveaux de transcription réduits dans le cancer du rein. (Tableau supplémentaire S1a,b.).

Expression de l'ARNm de SLC11A2 dans divers types de cancer. ( a ) La comparaison montre le nombre d'ensembles de données avec surexpression d'ARNm SLC11A2 (colonne de gauche, rouge) et sous-expression (colonne de droite, bleu) dans le cancer par rapport au tissu normal. Cette présentation graphique est dérivée de la base de données Oncomine et les seuils sont conçus avec les paramètres suivants : valeur de p 1E−4, changement de pli 2 et rang de gène 10 %. ( b ) Expression de SLC11A2 dans 33 cancers humains par GEPIA2: profils d'expression génique de tous les échantillons de tumeurs et tissus normaux appariés affichés sous forme de dot plot. Chaque point représente l'expression de l'échantillon. ( c ) Modèle d'expression de l'ARNm de SLC11A2 dans la tumeur et les tissus normaux correspondants : extrait du GENT2 sur l'expression de l'ARNm de SLC11A2 dans divers cancers. Les cases représentent la médiane et les 25e et 75e centiles. Les points représentent les valeurs aberrantes. La boîte rouge représente le tissu tumoral et la boîte verte représente le tissu normal. Méthodes statistiques : test T à deux échantillons.

La base de données CbioPortal a révélé que le taux de modification génomique du gène SLC11A2 dans le carcinome séreux ovarien était de 1 %. Elle a indiqué qu'en tant que molécule vitale du transport du fer, SLC11A2 était relativement conservée dans le génome. La carte thermique suivante montre le niveau d'expression de SLC11A2 dans le cancer de l'ovaire (Fig. 2a). L'analyse combinée des tissus cancéreux de l'ovaire de la base de données TCGA et des tissus ovariens normaux de la base de données GTEx a révélé des niveaux élevés d'ARNm de SLC11A2 dans le carcinome séreux de l'ovaire (Fig. 2b, Tableau supplémentaire S2). En utilisant les niveaux de transcrit d'ARNm SLC11A2 tissulaire comme prédicteur du cancer de l'ovaire, l'aire sous la courbe AUC était de 0, 749 et l'intervalle de confiance IC était de 0, 708 à 0, 791 (Fig. 2c). Autrement dit, la précision de la détermination bénigne et maligne était de 74,9 % en utilisant le niveau de transcrit d'ARNm SLC11A2 du tissu ovarien réséqué comme marqueur. Cela montre son potentiel en tant que biomarqueur du cancer de l'ovaire.

Expression de l'ARNm et de la protéine SLC11A2 dans le cancer de l'ovaire. ( a ) Le taux de modification génomique du gène SLC11A2 dans la séreuse ovarienne. ( b ) ARNm de SLC11A2 dans le carcinome séreux de l'ovaire, combiné à partir de TCGA et de GTEx. Méthodes statistiques : test de somme des rangs de Wilcoxon. (Valeurs P statistiques représentées par des astérisques : *P < 0,05 ; **P < 0,01 ; ***P < 0,001 ; ci-dessous est identique). ( c ) Courbe ROC (caractéristique de fonctionnement du récepteur) de l'ARNm de SLC11A2 pour le diagnostic du cancer de l'ovaire. ( d ) IHC (immunohistochimique) de la protéine SLC11A2 dans le tissu ovarien normal et le tissu de carcinome séreux ovarien (The Human Protein Atlas; https://www.proteinatlas.org/).

La coloration immunohistochimique de la base de données Human Protein Atlas a montré que la protéine SLC11A2 était fortement exprimée dans le carcinome séreux ovarien et non exprimée dans le tissu ovarien normal. La tendance de l'expression des protéines et des niveaux de transcription de l'ARNm dans le cancer de l'ovaire était cohérente. Les trois principales classifications pathologiques du cancer épithélial de l'ovaire sont présentées sur la figure, et l'analyse statistique montre que l'expression de la protéine SLC11A2 est significativement augmentée dans le cancer de l'ovaire. (Fig. 2d, P < 0,001).

Nous avons utilisé l'outil Web du traceur Kaplan-Mayer pour obtenir l'expression de l'ARNm de SLC11A2 dans le cancer de l'ovaire correspondant à 4 matrices de sondes différentes. Les 4 matrices sont : 203123_s_at (SLC11A2), 203124_s_at (SLC11A2), 203125_x_at (SLC11A2), 210047_at (SLC11A2), et les cas étaient cohérents avec chaque sonde (n = 1435). Les niveaux de transcription SLC11A2 ont été divisés en un groupe à haute expression (rouge) et à faible expression (noir), et la survie sans progression (PFS) était un indicateur du pronostic. L'axe X est le temps PFS et l'axe Y est la probabilité de survie. Les quatre tableaux ont montré que les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec une expression élevée de SLC11A2 avaient une survie sans progression (PFS) plus courte que celles avec une faible expression (P = 0,0044, 0,0086, 0,015, 0,000016 ; HR = 1,21, 1,19, 1,19, 1,35) et la médiane le temps de survie était également significativement différent : 1,73 à 4,78 mois (Fig. 3a à d ; Tableau supplémentaire S3).

Relation entre SLC11A2 et pronostic du cancer de l'ovaire ; Analyse d'enrichissement de la voie de signalisation cellulaire. ( a – d ) Courbes PFS de Kaplan-Mayer sur l'expression élevée et faible de l'ARNm de SLC11A2. ( f – i ) Corrélation entre SLC11A2 et les caractéristiques cliniques du cancer de l'ovaire. ( j ) Top 10 des gènes positivement corrélés avec l'expression de SLC11A2. ( k ) Analyse d'enrichissement de gènes co-exprimés par SLC11A2 dans le cancer de l'ovaire. (Outil Metascape).

La relation entre les caractéristiques cliniques et l'expression a été obtenue à partir de la base de données UALCAN. La corrélation de l'ARNm SLC11A2 du cancer de l'ovaire avec le stade FIGO, l'origine ethnique, le statut de mutation TP53, l'âge et le degré de différenciation pathologique (Fig. 3e – i) a montré que : SLC11A2 n'était significativement différent que sur le plan ethnique, cancer de l'ovaire asiatique Les patientes avaient une faible expression de l'ARNm de SLC11A2 . Cela signifie que des recherches locales sur cette molécule sont nécessaires.

Des cartes thermiques ont été tracées à l'aide des 10 principaux gènes positivement corrélés à l'expression de SLC11A2 dans le cystadénocarcinome ovarien (Fig. 3j, tableau supplémentaire S4). Ces molécules peuvent fournir des indices pour des études ultérieures sur l'interaction protéique de SLC11A2. L'ontologie des gènes et l'analyse de la voie du signal ont indiqué qu'une proportion élevée de molécules co-exprimées fonctionnaient dans la voie de signalisation apoptotique, la régulation négative de la réponse immunitaire et la régulation transcriptionnelle par TP53 (Fig. 3k).

Les résultats de formation de colonies ont montré que le taux de survie et l'efficacité de la réplication des cellules étaient significativement améliorés après la surexpression de SLC11A2 (Fig. 4a – c; P = 0, 002). Pour démontrer davantage, nous avons utilisé des siARN pour inhiber spécifiquement la traduction de SLC11A2 et l'avons comparée au contrôle négatif des si-ARN. L'efficacité du knockdown a été vérifiée par Western blot (Fig. 4d; les blots originaux sont présentés dans la Fig. S1 supplémentaire). Les résultats ont montré que l'inactivation de SLC11A2 améliorait de manière significative le taux de survie et l'efficacité de réplication des cellules cancéreuses de l'ovaire (Fig. 4e, f; P = 0, 006). Des expériences de formation de clones cellulaires ont montré que le niveau d'expression de SLC11A2 était positivement corrélé avec le taux de survie et le taux de réplication.

L'effet sur la formation de colonies de lignées cellulaires de cancer de l'ovaire. ( a ) Détection de l'efficacité de la surexpression: type sauvage (WT) vs surexprimé (OE). ( b ) Quantification de la formation de colonies (OE vs WT). Méthodes statistiques : test t pour échantillons indépendants. (c) Images de formation de colonies. (Surexpression). ( d ) Vérification de l'efficacité du knock-down par western blot, SLC11A2 et β-actine. Les transferts ont été recadrés avant l'incubation avec l'hybridation d'anticorps primaire. Les transferts originaux sont présentés dans la Fig. S1 supplémentaire. ( e ) Quantification de la formation de colonies, type sauvage (WT) vs knockdown (KD). Méthodes statistiques : test t pour échantillons indépendants. ( f ) Images de formation de colonies (knockdown).

Le test de viabilité des cellules CCK8 de A2780, ES2 et SKOV3 a montré que la viabilité des cellules A2780 augmentait après avoir renversé SLC11A2 ; cependant, la viabilité des cellules ES2 et SKOV3 a diminué. Cette tendance n'a pas été affectée par l'ajout de cisplatine au milieu de culture (Fig. 5a).

Effets de l'inactivation de SLC11A2 sur la viabilité et la migration des cellules. ( a ) Viabilité cellulaire traitée avec du cisplatine via le test CCK8. Méthodes statistiques : test t pour échantillons indépendants. (b) Image du test de migration Transwell. (NC vs ARNsi). ( c ) Quantification du test de migration Transwell. Méthodes statistiques : test t pour échantillons indépendants.

Les tests de migration cellulaire Transwell ont montré que le niveau d'expression de SLC11A2 était positivement corrélé à la capacité de migration des lignées cellulaires du cancer de l'ovaire (Fig. 5b, c). Le knockdown de SLC11A2 pourrait inhiber de manière significative la capacité de migration des cellules cancéreuses de l'ovaire.

Dans les expériences de viabilité cellulaire avec le knock-down de SLC11A2, la lignée cellulaire SKOV3 a montré la plus grande diminution de viabilité, nous avons donc sélectionné la lignée cellulaire SKOV3 pour des travaux supplémentaires. Nous avons compté le rapport d'apoptose des cellules SKOV3 induites par le cisplatine et les résultats ont montré que l'inactivation de SLC11A2 augmentait de manière significative la proportion d'apoptose du cancer de l'ovaire induite par une certaine concentration de cisplatine (Fig. 6a, b).

L'inactivation de SLC11A2 a augmenté la sensibilité au cisplatine dans la lignée cellulaire SKOV3. ( a ) Parcelles de cytométrie en flux de l'apoptose des cellules skov3. La quantité totale d'apoptose était l'apoptose précoce plus l'apoptose tardive (deux quadrants de droite). Il s'agit d'une parcelle représentative de 3 expériences répétées indépendantes. ( b ) Graphique à barres du pourcentage d'apoptose. Méthodes statistiques : test t de Welch.

Les résultats immunohistochimiques ont montré que la protéine SLC11A2 était fortement positive dans les foyers primaires de carcinome séreux de l'ovaire, les métastases de l'épiploon et la muqueuse normale des trompes de Fallope. Complètement négatif dans d'autres parties des ovaires normaux et des trompes de Fallope. Ceci est quelque peu différent du niveau de transcription de l'ARNm Dans les ovaires normaux, l'ARNm de SLC11A2 a un certain niveau de transcription, mais l'immunohistochimie a montré que la protéine n'était pas distribuée dans les ovaires normaux. Sa distribution dans les trompes de Fallope est également clairement spécifique : elle n'est fortement exprimée que dans la muqueuse des trompes de Fallope. Tous les spécimens sont cohérents ; dont 2 sont représentés séparément sur la figure. Cette figure fournit une vue plus large et une expression en coupe de la trompe de Fallope qui diffère de la base de données des microréseaux tissulaires (Fig. 7a).

Analyse immunohistochimique SLC11A2. ( a ) Distribution de la protéine SLC11A2 dans 4 types de tissus: sections pathologiques de l'ovaire normal, trompe de Fallope normale, carcinome séreux de haut grade de l'ovaire et carcinome de l'ovaire avec métastases omentales. Deux échantillons de chaque type de tissu ont été sélectionnés, chaque échantillon avec deux grossissements. ( b ) La relation entre l'expression de la protéine SLC11A2 dans le cancer primitif de l'ovaire et le pronostic (IHC, n = 68). Méthodes statistiques : analyse de régression de Cox.

L'étude immunohistochimique rétrospective a montré que les patients présentant une expression élevée de SLC11A2 dans la tumeur primaire avaient une OS et une PFS plus courtes, mais cette tendance n'était pas statistiquement significative (OS, P = 0,302, HR = 1,51 ; PFS, P = 0,739, HR = 1,15). D'après la courbe et la valeur HR, les patients présentant une faible expression de la protéine SLC11A2 présentent des avantages plus évidents en termes de SG que de SSP (Fig. 7b). Le manque de signification statistique peut être lié à la petite taille de l'échantillon. Les informations cliniques de base pour cette cohorte d'étude se trouvent dans le tableau supplémentaire S5.

Seuls 8 des 27 échantillons d'exosomes plasmatiques ont été détectés et quantifiés aux concentrations de SLC11A2 (Fig. 8a). La valeur de concentration relative de la protéine SLC11A2 dans les exosomes plasmatiques des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire était significativement plus élevée que celle des groupes de maladies ovariennes saines et bénignes. Compte tenu du taux de détection et du coût, nous avons utilisé le kit Elisa pour détecter un grand nombre d'échantillons sanguins. Les informations cliniques de base pour cette cohorte d'étude se trouvent dans le tableau supplémentaire S6.

Expression de SLC11A2 dans le sérum de patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire. ( a ) Détection de la concentration de la protéine SLC11A2 dans les exosomes plasmatiques de patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire à l'aide de la chromatographie liquide-spectrométrie de masse. Méthodes statistiques : test ANOVA unidirectionnel. (b) La concentration de SLC11A2 dans le sérum a été détectée avec le kit Elisa. Méthodes statistiques : test ANOVA unidirectionnel. ( c ) Courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (ROC) de SLC11A2 dans le sérum pour détecter le cancer de l'ovaire. La meilleure valeur de coupure et l'aire sous la courbe (AUC) sont indiquées sur la figure.

Les résultats de l'ELISA ont montré que les concentrations sériques de SLC11A2 chez les patientes présentant un fardeau élevé de cancer de l'ovaire (non traitées et en rechute) étaient significativement plus élevées que chez les femmes sans cancer de l'ovaire (Fig. 8b). La courbe de fonctionnement du récepteur a montré que la meilleure valeur seuil pour distinguant le cancer de l'ovaire du cancer non ovarien était : 59,579 pg/ml, et l'aire sous la courbe (AUC) était de 0,8, ce qui signifie que SLC11A2 a le potentiel d'agir comme marqueur sérologique du cancer de l'ovaire (Fig. 8c).

Le cancer de l'ovaire reste la tumeur maligne avec le taux de mortalité le plus élevé parmi les tumeurs gynécologiques18. Parce que l'ovaire est situé dans le bassin profond19, le cancer de l'ovaire ne présente aucun symptôme évident et la plupart des patientes diagnostiquées sont à un stade avancé (stade FIGO III-IV)20, et l'ovaire est un organe abdominal avec une progression rapide de la maladie. Selon les statistiques21, le taux de survie à 5 ans du cancer de l'ovaire est de 76 à 93 % pour le stade I, de 60 à 74 % pour le stade II, de 23 à 41 % pour le stade III et de 11 % pour le stade IV. Un diagnostic précoce et l'amélioration des options de traitement sont les clés de la guérison du cancer de l'ovaire. Le premier repose sur l'examen des fluides et les études d'imagerie. Cette dernière s'appuie sur l'innovation des médicaments anti-tumoraux, car l'amélioration du taux de guérison de la chirurgie est proche de la limite, alors même que la plupart des cancers de l'ovaire ne sont pas sensibles à la radiothérapie. Nos recherches visent à trouver de nouveaux marqueurs moléculaires de diagnostic et des cibles thérapeutiques pour le cancer de l'ovaire. SLC11A2 est une protéine responsable du transport du fer dans les cellules22. La plupart des recherches actuelles portent sur le rôle de cette molécule dans le système hématopoïétique surchargé en fer. Jusqu'à ces dernières années, certaines études liées au cancer sur cette molécule ont été rapportées. Le rôle anticancéreux de SLC11A2 a été démontré dans les cancers du côlon et du sein, ce qui a retenu notre attention23.

L'analyse de survie a montré que le groupe à expression élevée de l'ARNm de SLC11A2 avait un mauvais pronostic que le groupe à faible expression chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, et les résultats des 4 puces étaient similaires. Le taux de risque de SSP (HR) varie de 1,19 à 1,35. Bien que le HR ne soit pas aussi élevé qu'il n'y paraît, étant donné que la plupart des nids de cancer de l'ovaire sont exprimés de manière diffuse dans les résultats immunohistochimiques et que les ovaires normaux sont complètement négatifs, cela indique que SLC11A2 est fortement exprimé dans la grande majorité des cancers de l'ovaire. Dans le cas d'une expression aussi élevée, l'effet pronostique de différences subtiles dans les niveaux d'expression ne sera pas suffisamment évident.

Nous avons calculé la différence de MST (temps de survie médian) correspondant aux 4 puces, qui étaient respectivement de 4,78 mois, 3,57 mois, 4,44 mois et 1,73 mois. En comparaison, même le traitement d'entretien actuel par inhibiteur de PARP pour tous les cancers de l'ovaire prolonge la survie médiane de seulement 12,9 mois, réduit le risque de décès de 26 % et améliore la survie à 5 ans de 9 %24 (SOLO2)25. De cette manière, le bénéfice de SLC11A2 en tant que cible thérapeutique est considérable.

Les analyses de sous-groupes des caractéristiques cliniques ont révélé certaines tendances, cependant, seules les valeurs P dans l'expression raciale étaient significativement différentes. Cela indique que l'expression différentielle raciale entre les Asiatiques et les autres races est plus prononcée. À cette fin, nous avons ensuite collecté des échantillons de sang et de tissus pour obtenir des données réelles de patients asiatiques.

Dans notre test de prolifération cellulaire CCK8, la lignée cellulaire A2780 et d'autres lignées cellulaires ont répondu de manière opposée à la modulation de SLC11A2. Ceci est similaire à l'étude précédente sur des humains atteints de cancer du sein26, dans laquelle la lignée cellulaire de cancer du sein invasif MB231 et le cancer du sein non invasif MCF-7 ont été cultivés séparément avec de la déféroxamine (DFO) pour réduire la concentration en fer du milieu. L'augmentation de la concentration de fer dans le cytoplasme et les mitochondries MB231 a entraîné une prolifération cellulaire accrue. D'autre part, la concentration réduite de fer dans le cytoplasme et les mitochondries a diminué la viabilité de la lignée cellulaire MCF-7. Cela montre que différentes cellules cancéreuses ont des réponses différentes à la régulation du fer, ce qui est également important et doit être pris en compte lorsque nous prenons des molécules liées à la régulation du fer comme cibles thérapeutiques contre le cancer.

La chimiothérapie à base d'agents alkylants au platine est la chimiothérapie de première ligne pour le cancer de l'ovaire. Nous avons donc utilisé le cisplatine (médicaments chimiothérapeutiques à base de platine) comme inducteur pour détecter l'effet de l'inactivation de SLC11A2 sur les cellules cancéreuses de l'ovaire. La voie de l'apoptose s'est classée au premier rang dans l'analyse GO ci-dessus, nous avons donc d'abord détecté l'effet de l'inactivation de SLC11A2 et du cisplatine dans l'inhibition de la prolifération cellulaire, puis avons sélectionné le taux d'apoptose comme cible de détection. Cliniquement, les effets secondaires et la résistance aux médicaments de la chimiothérapie à base de platine sont des facteurs importants affectant l'efficacité et la récidive. Le knockdown de SLC11A2 a un effet promoteur significatif sur l'apoptose du cancer induite par le platine, ce qui permet de réduire la dose de platine dans la pratique clinique et de réduire les effets secondaires et la récurrence de la résistance aux médicaments.

Les résultats de la coloration immunohistochimique étaient inattendus et passionnants. Selon les résultats du séquençage du transcriptome, le transcrit de SLC11A2 dans le tissu ovarien normal n'était pas faible. Cependant, la protéine SLC11A2 n'a pas été détectée dans la coloration immunohistochimique de tous les ovaires normaux. La muqueuse normale des trompes de Fallope était fortement positive, tandis que la muqueuse musculaire, le stroma et la séreuse étaient négatives. La couche muqueuse est composée d'une seule couche de hautes cellules cylindriques et joue un rôle important dans l'ovulation et la fécondation. Nous n'avons pas encore été en mesure de dire quel type de cellules de la couche muqueuse exprime des niveaux aussi élevés de SLC11A2. Ce modèle d'expression corrobore la théorie de l'origine des trompes de Fallope proposée par la communauté universitaire ces dernières années pour le carcinome séreux de haut grade du cancer de l'ovaire27, 28. Les courbes pronostiques immunohistochimiques du cancer de l'ovaire avancé montrent que les patientes présentant une expression élevée de SLC11A2 ont une SG plus courte. Même si la taille de l'échantillon était limitée, la tendance de la courbe était assez évidente.

En même temps, nous proposons une hypothèse : SLC11A2 agit comme une protéine de transport du fer dans la muqueuse des trompes de Fallope pour maintenir un environnement à faible concentration en fer dans la lumière des trompes de Fallope. Le sang menstruel pénètre dans la lumière des trompes de Fallope chez les femmes en âge de procréer et le sang menstruel est éliminé par les macrophages. Sans moyen de transport, le fer englouti par les macrophages intratubulaires formerait une forte concentration de fer dans le liquide tubaire et se déposerait sur la paroi du tube, ce qui interférerait avec le processus d'ovulation et de fécondation. Des études29, 30 ont montré que la concentration d'ions fer dans la lumière de la trompe de Fallope affecte à la fois les macrophages et les spermatozoïdes. SL11A2 est la molécule qui transporte les ions de fer hors de la trompe de Fallope pour maintenir un environnement liquide tubaire normal pour favoriser l'ovulation et la fécondation. En plus de la promesse de traiter l'infertilité, SLC11A2 pourrait à l'avenir être appliqué par les pathologistes pour déterminer la source des tumeurs ovariennes.

En l'absence de mesures préventives réalisables pour le cancer de l'ovaire, le diagnostic précoce est un moyen important de réduire la mortalité. Les exosomes ont été un point chaud de la recherche au cours de la dernière décennie. Nous avons extrait les exosomes plasmatiques de 27 patients appariés pour la spectrométrie de masse par chromatographie liquide (LC-MS). Bien que seulement 8 cas aient été quantifiés avec succès pour la protéine SLC11A2, cela a suffi à montrer des différences significatives. Le coût de l'extraction des exosomes et de la HPLC-MS reste élevé sur une courte période, ce qui limite l'application clinique de cette technologie. Parallèlement, pour répondre au problème du faible taux de détection de la spectrométrie de masse, nous avons essayé le kit Elisa avec un effet d'amplification de l'avidine. Puisqu'il n'y a pas de littérature montrant que quelqu'un a utilisé le kit de cette méthode et des kits de test pour détecter SLC11A2, la stabilité du kit a également besoin de plus d'expériences pour prouver. Les preuves disponibles montrent que même s'il ne peut pas s'agir d'un indicateur de diagnostic indépendant, on espère qu'il deviendra un indicateur de diagnostic combiné pour aider à améliorer le taux de détection global.

Cette étude a montré qu'une expression élevée de l'ARNm et de la protéine SLC11A2 dans les tissus cancéreux de l'ovaire tend à aggraver le pronostic. Knockdown de SLC11A2 a augmenté l'apoptose induite par le cisplatine dans les cellules cancéreuses de l'ovaire. Cette étude suggère que SLC11A2 pourrait être une cible thérapeutique potentielle et un biomarqueur diagnostique combiné pour le cancer de l'ovaire.

Les données à l'appui des conclusions de cette étude sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

Cancer des ovaires

Famille de porteurs de solutés 11 membres 2

L'Atlas du génome du cancer

Expression génotype-tissu

Analyse interactive du profilage de l'expression génique

Temps de survie médian

Cancer séreux de l'ovaire de haut grade

Aire sous la courbe

Intervalle de confiance

Poly (ADP-ribose) polymérase

Expression génique dans les tissus normaux et tumoraux

Fédération internationale de gynécologie et d'obstétrique

Taux de dangerosité

Algorithme d'intégration de réseaux d'associations multiples de gènes

Analyse d'enrichissement d'ensembles de gènes

Mort programmée ligand 1

Contrôle négatif

Surexprimé

Type sauvage

Abattre

Kit de comptage de cellules-8

Chiffre

Caractéristique de fonctionnement du récepteur

Transferrine

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Nous sommes sincèrement reconnaissants aux patients de l'étude.

Cette étude a été soutenue par le National Key R&D Program of China (2022YFC2704200), la National Natural Science Foundation of China (NO. 81772769; NO. 81903037) et la Natural Science Foundation of Guangdong Province, China [NO. 2020A1515011281].

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Liming Tian et Xuemei Li.

Département de gynécologie, Premier hôpital affilié, Université Sun Yat-Sen, No. 58, Zhongshan Road II, Guangzhou, 510080, Chine

Liming Tian, ​​​​Huiling Lai, Tingting Sun, Xiaohui Li, Linxiang Wu, Chuling Wu, Shuzhong Yao et Guofen Yang

Département de gynécologie, Hôpital Qilu de l'Université du Shandong (Qingdao), Jinan, Chine

Liming Tian

Département de médecine de laboratoire, Premier hôpital affilié à l'Université de Xiamen, Laboratoire clé de tests génétiques de Xiamen, École de médecine, Université de Xiamen, Xiamen, 361005, Chine

Xuemei Li

Département de gynécologie, Sixième hôpital affilié, Université Sun Yat-Sen, Guangzhou, Chine

Huiling Laï

Département de radiothérapie, Premier hôpital affilié, Université Sun Yat-Sen, Guangzhou, Chine

Yufeng Ren et Shasha He

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LT est responsable de l'analyse bioinformatique, des expériences cellulaires, de l'immunohistochimie, de l'interprétation des résultats et de la rédaction de manuscrits. XL a fourni des échantillons de sérum, a instruit et participé à des expériences ELISA et a participé à la rédaction de manuscrits. HL est responsable de la détection des exosomes et des conseils de soumission. TS, LW, CW et XL sont responsables de l'orientation expérimentale et de la collecte d'échantillons. SY, YR, SH et GY ont fourni un soutien financier et la coordination des travaux. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final. Tous les échantillons et données cliniques ont été obtenus avec le consentement et l'autorisation des patients.

Correspondance à Shasha He ou Guofen Yang.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Reçu : 23 juin 2022

Accepté : 20 décembre 2022

Publié: 20 janvier 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-022-26789-5

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